Das Anime spielt im Japan der frühen Neuzeit. Held der Geschichte ist Ashitaka, ein Junge an der Schwelle zum Erwachsen-werden. Vor vielen Jahren wurde sein Stamm von irgend einem Kaiser besiegt und vertrieben. Nun lebt er in einer abgelegenen Gegend, hat allerdings sein Auskommen. Wenn Ashitaka erwachsen ist, soll er der Anführer des Stammes werden.

Eines Tages wird die gesamte Natur rings um Ashitakas Dorf von einer merkwürdigen Unruhe erfaßt. Der Grund dafür offenbart sich schnell: ein riesiger Dämon rast über das Land und verwüstet alles, was ihm in die Quere kommt. Ashitaka sieht sein Dorf bedroht und stellt sich dem Ungeheuer - einem vom Bösen besessenen gigantischen Wildschwein - entgegen. Ashitaka ist sehr geschickt und mutig und es gelingt ihm tatsächlich, den Dämon zu töten. Während des Kampfes jedoch wurde er kurz von dessen wurmartigen Tentakeln am Arm umfaßt und mit dem Bösen infiziert (das Resultat sieht aus wie eine großflächige Brandwunde).

Nachdem der Eber-Dämon tot ist, zerfällt er in rasender Schnelle zu einem Skelett, aus dem die Dorfleute einen seltsamen Eisenklumpen herausholen. Kurz vor seinem Tod hat er die Menschen noch verflucht (allerdings ohne weitere Folgen).

Die Dorf-Schamanin teilt Ashitaka mit, daß er sterben müsse, wenn die Wunde sich bis zum Knochen durchgefressen habe. Nur der große Tiergott Shishigami, der weit im Westen wohnt, könne ihm vielleicht helfen. Und so macht sich Ashitaka zusammen mit seinem Hirsch Yakkuri auf den langen Weg.

Irgendwann, irgendwo, sieht er eine Horde Samurai, die die dortigen Bauern drangsalieren. Sie wollen auch Ashitaka einfangen. Dessen Wunde bedroht allerdings nicht nur sein Leben, sondern verleiht ihm auch übermenschliche Kräfte. Mit Pfeil und Bogen wehrt er sich gegen die Samurai, doch die werden von den Pfeilen nicht einfach getroffen, sondern in Stücke gehauen.

Später, in einer Stadt, trifft er zum ersten Mal auf Jiko Bou, als er eine Reisverkäuferin mit einem Stück Gold bezahlen will und die meint, das sei kein richtiges Geld. Jiko antwortet ihr, das Gold sei dreimal so viel Wert wie der Sack Reis. Die beiden ziehen zusammen ein Stück weiter, dann trennen sich ihre Wege erst mal wieder. Natürlich hat Ashitaka keine Ahnung, wer sein neuer Bekannter eigentlich ist, nämlich ein Agent des Kaisers, der den Auftrag hat Eboshi dazu zu bringen, den Tiergott zu töten und seinen Kopf zu erbeuten, der angeblich Unsterblichkeit verleiht. Und nebenbei sollen Jikos Leute auch gleich noch Eboshis äußerst lukrative Eisenhütte einkassierten.

Wir lernen nun Ihre Durchlaucht Eboshi kennen, eine ehrgeizige und vielseitig talentierte Frau. Sie hat eine Karawane mit Nachschub für ihr Industrie-Dorf zusammengestellt, die sich gerade auf dem Heimweg befindet, als sie von Moros Kindern (und später auch von San und Moro persönlich) angegriffen wird. Die Tiere unter Führung der riesigen Wölfin Moro hegen einen inbrünstigen Haß gegen die Menschen und besonders gegen ihre Führerin Eboshi, deren Eisen-Hochofen für den umgebenden Wald den Tod bedeutet. Den Angriff der drei Wölfe wehrt sie mit ihren Kanonen erfolgreich ab und verwundet Moro - allerdings nicht sehr schwer. Sie selbst muß einige Verluste hinnehmen, zwei ihrer Männer stürzen in die Tiefe. Eboshi glaubt sie tot und läßt weitermarschieren.

Sie sind allerdings nicht tot, sondern in den Fluß gefallen, wo Ashitaka sie herausfischt. Plötzlich sieht er am anderen Flußufer San, die Moros Schußwunde "versorgt", indem sie das Blut heraussaugt und ausspuckt. Plötzlich bemerkt San den heimlichen Beobachter und wendet sich ihm zu - das ist diese berühmte Szene mit Sans blutverschmiertem Gesicht und dem Wolf im Hintergrund. Ashitaka tritt hervor und ruft zu ihr herüber, wer er ist und was er hier will. San würdigt ihn keines weiteren Blickes, schwingt sich auf Moros Rücken und verschwindet in den Wald.

Die beiden Männer, die Ashitaka gerettet hat, sind verletzt. Den einen läßt er von Yakkuri tragen, den anderen trägt er wohl oder übel selber den steilen Berg hinauf quer durch Shishigamis Wald zu Eboshis Dorf. Unterwegs werden sie neugierig von den Kodama inspiziert. Und schließlich sieht er von weiten sogar den Tiergott. Schließlich erreichen sie das Dorf. Die Leute sind ebenso überrascht wie erfreut, daß zwei ihrer Leute, die man schon für tot gehalten hat, wieder aufgetaucht sind. Sie heißen Ashitaka herzlich willkommen. Auch Eboshi nimmt den Jungen freundlich auf und zeigt ihm ihr Reich, denn sie hat die Eisenhütte, den Hochofen und das Dorf darum höchstpersönlich organisiert und in der Stadt viele Frauen aus der Prostitution losgekauft, die nun mit ihren Männern für Eboshi arbeiten. Es ist eine schwere Arbeit am Hochofen, doch die Leute lieben und verehren Eboshi für das, was sie für sie getan hat. Eboshi empfindet für ihre Leute ebenfalls Starke Sympathie und Verantwortung. (Gemessen an dem damals üblichen Lebensstandard dürfte es den Leuten in Eboshis Industriedorf in der Tat überdurchschnittlich gut gehen - und sie wissen genau, wem sie das zu verdanken haben.)

Nach dem Abendessen unterhalten sich Eboshi und Ashitaka. Der Junge erzählt ihr seine Geschichte und zeigt ihr seinen Arm und den Eisenklumpen - eine Kugel aus einer von Eboshis Kanonen, wie sie ihm erklärt, mit der sie den renitenten Tieren zu Leibe zu rücken pflegt. Diese eine hat den riesigen Eber damals nicht getötet, sondern nur verwundet und zu einer dämonischen Bestie werden lassen. Ashitaka ist von dieser Eröffnung wenig begeistert. Eboshi bittet ihn, mit ihr zu kommen, sie will ihm ihr Geheimnis zeigen.

Am Rande des Dorfes hat sie einen Garten, den niemand außer ihr betreten darf. Dort hat sie - mal modern ausgedrückt - eine Werkstätte für Behinderte eingerichtet, nämlich für Leprakranke, um die sie sich höchst persönlich kümmert. Dafür schmieden die ihr Gewehre, auf die Eboshi sehr stolz ist. Ashitaka kann sie damit allerdings auch nicht beeindrucken. Die verheerende Wirkung dieser Waffen kennt er schließlich schon. Eboshi ist jedoch der Meinung, wenn sie weitermache, würde das Dorf wachsen und es allen besser gehen.

San greift an. Auf dem Rücken ihrer Wolfsmutter Moro jagt sie auf die äußere Befestigung zu, klettert daran hoch und dringt in das Industriedorf ein. Es kommt zu einem auf Leben und Tod geführten Kampf zwischen ihr und Eboshi, bei der sich Ihre Durchlaucht so nebenbei auch als hervorragende Schwertkämpferin entpuppt. Wie die Sache ausgegengen wäre, bleibt offen, denn Ashitaka tritt dazwischen. Mit der dämonischen Kraft seines verwunschenen Arms schickt er San auf die Bretter und trägt sie dann in aller Seelenruhe zur Stadt hinaus, wobei er auch noch das Tor aufstemmt, das normalerweise nur 10 Männer gleichzeitig öffnen können. Ganz ungeschoren kommt er allerdings doch nicht davon. Mehr oder weniger aus Versehen löst sich ein Schuß und durchschlägt seine Brust.

Bis ins Freie hält er durch, dann bricht er zusammen. San ist schrecklich wütend, weil er sie davon abgehalten hat, mit Eboshi abzurechnen. Dafür will sie jetzt seinen Kopf. Kurz bevor Ashitaka in Ohnmacht fällt, bereits mit Sans Messer am Hals, flüstert er ihr zu: "Du bist wunderschön". Das bringt das Mädchen völlig aus dem Konzept. Sie beschließt sogar, Ashitakas Leben zu retten, indem sie ihn zum See Shishigamis bringt, wo der Tiergott ihn in der Nacht heilen soll. Tut er auch, jedenfalls halb. Am nächsten Morgen ist Ashitakas Brust wieder in Ordnung, sein verfaulender Arm aber ist unverändert. Ashitaka und San wundern sich darüber. San gibt ihm etwas zu Essen, doch Ashitaka ist so schwach, daß er es nicht abbeißen und kauen kann. San besinnt sich auf die ursprüngliche Funktion des Küssens, kaut das Zeug selbst vor und flößt es Ashitaka dann von Mund zu Mund ein (eine nicht nur für Ashitaka sehr ergreifende Szene).

Im Laufe der nächsten Tage trifft die Wildschwein-Horde von Otsu ein, der auch der Eberdämon, den Ashitaka vor seinem Dorf erledigt hat, angehört hat. Sie wollen sich an Eboshi rächen und bereiten sich auf den Sturm vor. Doch auch Eboshi und Jiko, der inzwischen in ihrem Dorf eingetroffen ist, treffen ihre Vorbereitungen, wobei jeder versucht, den anderen auszutricksen. Zunächst müssen sie sich gegen die aufgebrachten Tiere wehren, dann soll Eboshi mit ihren Leuten Jagd auf Shishigami machen. Während sie weg ist, sollen die Samurai-Krieger von Jiko das Dorf und den Hochofen einkassieren. Eboshi rechnet aber mit so was und gibt ihren zurückbleibenden Frauen Waffen. Die sind auch wild entschlossen, ihr Dorf und ihr Leben mit allen Mitteln zu verteidigen.

Ashitaka ist derweil bei San und Moro untergeschlüpft. Ihm ist nicht wohl bei dem Gedanken an das bevorstehende Massaker. Moro befürchtet, daß Otsus Horde in eine Falle laufen werde, doch Otsu und seine Wildschweine sind zu stolz zu kneifen. Und dann kommt es zur Schlacht. San reitet beim Angriff auf einem ihrer Wolfsbrüder mit. Moros Befürchtungen bewahrheiten sich. Eboshi und Jiko haben den Weg vermint, außerdem geht es steil bergauf und sie werfen von oben Bomben auf die heranstürmenden Wildschweine und richten ein fürchterliches Gemetzel an.

Ashitaka reitet mit Yakkuri zum Dorf und findet es in der Tat von den Samurai belagert vor. Die Frauen konnten es zwar bisher erfolgreich verteidigen, doch ihre Niederlage ist abzusehen. Ashitaka beschließt also Eboshi zu suchen und zu warnen. Es kommt auch zwischen ihm, Eboshis Kämpfern und den Samurai dort zu Verwicklungen, doch immerhin rettet er einen der Wölfe, der ihn dann zu San und Eboshi führt.

Das Gemetzel haben außer San nur Moro und Otsu überlebt, die beiden letzteren schwer verletzt. San eskortiert sie zum See Shishigamis, Eboshi und Jiko verfolgen sie. Otsu wird vom Haß übermannt und verwandelt sich in einen Dämon. San kassiert er gleich als erstes ein, die "Würmer" hüllen sie ein und fesseln sie auf Otsus riesigem Körper. Während Jiko, Eboshi und ihre Leute dem eher ungerührt zusehen, kommt Ashitaka dazu reißt San los. Endlich erscheint Shishigami. Eboshi feuert auf ihn, doch die Kugel durchdringt seinen Körper wirkungslos. Eboshi erkennt, daß sie direkt seinen Kopf abschießen muß. Shishigami geht in aller Ruhe auf Otsu und die sterbende Moro zu. Er befreit Otsu von dem dämonischen Einfluß und nimmt dann sein Leben. Dann bricht der Tag an und er beginnt sich zu verwandeln. Genau diesen Augenblick nutzt Eboshi aus. Shishigami läßt aus dem Holz ihres Gewehres Blumen wachsen und Ashitaka wirft sein Messer, um sie abzuhalten, doch es nützt alles nichts, sie schießt seinen Kopf herunter, den sich Jiko und seine Männer sofort schnappen.

Doch dann geht es rund. Shishigami bzw. Didarabocchi verwandelt sich in ein riesiges, alles verschlingendes Ungeheuer, das seine Kopf sucht. Überall, wo seine Tentakeln und Fortsätze aus dem Himmel auf die Erde herabgleiten, stirbt alles Leben ab. Nebenbei fliegt auch Eboshis Hochofen in die Luft. Und Moro bekommt die Gelegenheit, sich an ihrer Feindin zu rächen. Mit dem letzten Aufbäumen vor dem Tod stürzt sie sich auf Eboshi. Sie kann sie zwar nicht töten, reißt ihr aber den rechten Arm ab. Während Jiko und seine Leute mit dem gut verpackten Kopf fliehen, stürzt sich San auf Eboshi, um sie ins Jenseits zu befördern. Doch Ashitaka hält sie auf. Er sagt, sie sei nun schon genug bestraft. San scheint das irgendwie einzusehen, vielleicht auch nur Ashitaka zuliebe; der meint jedenfalls, sie müßten nun unbedingt dem Tiergott seinen Kopf zurückgeben.

Es kommt zu einer wilden Verfolgungsjagd zwischen den beiden und Jiko mit seinen Männern, außerdem müssen sie auch noch vor den tödlichen Tentakeln fliehen. Am Schluß erwischen San und Ashitaka Jiko und seine Leute aber, und Shishigami kann sich seinen Kopf wieder ansetzen. Das Leben kehrt in die Mondlandschaft zurück. San und Ashitaka werden von der Berührung mit den dämonischen Würmern geheilt (wurde auch Zeit, denn Ashitaka war schon halb von der Wunde überzogen).

Eboshi hat ihre Leute eingesammelt und beschließt, ihr Dorf wieder aufzubauen, diesmal aber im Einklang mit der Natur. Und sie will sich natürlich bei Ashitaka dafür bedanken, daß er ihr das Leben gerettet hat. Der verabschiedet sich gerade von San, die mit den beiden Wölfen in den Wald zurückkehrt. Sie versprechen, einander zu besuchen.